面对HPV等不断变异且易导致持续感染的病毒，现有疫苗在激发持久抗体应答与高效T细胞免疫方面仍面临挑战，尤其是缺乏能同时增强B细胞与树突状细胞抗原呈递的高效疫苗平台。近日，中国科学院微生物研究所孟颂东团队在Nature Communications发表题为“Alternative antigen retention by a GP96-fusion approach induces long-lasting and broad immunity in mice”的研究论文。该研究将病毒抗原与分子伴侣GP96通过N端融合，构建出一种能同时增强抗原稳定性、延长 淋巴结滞留时间，并可激活多维度免疫应答的新型疫苗策略。
研究团队利用AlphaFold3进行结构模拟与分子动力学分析，将HPV L1及E7等多种抗原融合于GP96蛋白的N端，形成结构稳定、表位充分暴露的纳米级二聚体颗粒。该融合蛋白不仅保持抗原天然构象与受体结合能力，还显著增强了其抗酶解与热稳定性。在裸鼠HPV肿瘤移植模型中，RBD-GP96-Fusion与E7-GP96-Fusion疫苗均展现出显著优于传统佐剂（铝盐、MF59、AS04）的免疫保护效果，诱导的抗体滴度最高提升63倍，并有效清除肺部病毒感染；同时，激活病毒特异性T细胞应答，有效抑制HPV+宫颈癌肿瘤的生长。
机制研究表明，GP96通过其受体LRP1/CD91与滤泡树突状细胞结合，形成“抗原库”效应，显著延长抗原在生发中心的滞留时间，从而持续激活高亲和力B细胞，并促进长效浆细胞与记忆B细胞的生成。与此同时，GP96-LRP1互作还增强树突状细胞对抗原的内吞与交叉呈递能力，进而激活强效且保守的CD8⁺ T细胞应答，该过程还在肺部诱导组织驻留记忆T细胞形成，实现对呼吸道的黏膜免疫保护。该研究系统阐明了GP96融合疫苗“抗原滞留增强+B细胞持续激活+交叉呈递促进T细胞应答”三重机制的协同作用。
中国科学院微生物研究所博士研究生程放，硕士研究生王百锋和祝信然为本文共同第一作者，微生物所孟颂东研究员、特别研究助理李鑫和广西医科大学第五附属医院韦荣国教授为本文共同通讯作者。该研究获得了国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目支持。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-67092-x
GP96融合疫苗通过FDC与DC协同作用驱动高效免疫
