微生物所刘翠华等团队合作揭示结核肉芽肿中胆固醇累积损伤固有–适应性免疫信号轴的新机制

近日，中国科学院微生物研究所刘翠华团队联合汪静、王硕团队及北京胸科医院逄宇团队，在Nature Microbiology 合作发表论文，题为“Lipid accumulation in tuberculosis granulomas inhibits macrophage–CD4+ T cell interactions and infection control”。研究绘制了结核肉芽肿的时空动态转录图谱，揭示了胆固醇累积导致肺部固有–适应性免疫互作界面受损的新机制。

结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb）感染所致的结核病（tuberculosis，TB）为代表的慢性肺部感染，持续对全球公共卫生构成严峻挑战，其致病关键在于肺部区域免疫防御功能受损，为病原体长期存留创造了条件。当Mtb侵入肺部后，免疫细胞会聚集形成肉芽肿，这一类似肿瘤微环境的结构在决定感染转归中起核心作用。然而，关于TB肉芽肿的免疫特征及其内部免疫失稳的精细调控机制尚未被充分阐明。

研究团队应用空间转录组等前沿技术，系统绘制了TB肉芽肿中关键固有免疫细胞（巨噬细胞）与适应性免疫细胞（T细胞）的空间分布、转录特征及互作图谱，发现其免疫异质性受多重因素协同调控，包括组织病理类型（坏死性或非坏死性肉芽肿）、细胞空间定位（肉芽肿核心区或外周区）、特殊结构毗邻（多核巨细胞或三级淋巴结构）、病原持留状态（有或无Mtb感染）及动态感染阶段等。

通过与肺部肿瘤微环境的对比，团队进一步锁定TB肉芽肿中MHC-II–CD4–TCR免疫信号轴受损的独特表型，该表型与肉芽肿内脂质过度累积密切相关。机制研究表明，Mtb通过其特定组分（如分枝菌酸）诱导巨噬细胞溶酶体胆固醇累积，导致MHC-II被滞留于溶酶体而无法定位至细胞膜表面呈递抗原，进而削弱CD4+ T细胞应答，最终造成肺部保护性免疫功能受损。小鼠实验证实，恢复肺部胆固醇稳态可显著增强宿主抗Mtb能力。

综上，该研究揭示了溶酶体胆固醇累积损伤固有–适应性免疫信号轴的关键机制，提出了靶向调控胆固醇代谢干预慢性感染的全新策略，为TB治疗与疫苗优化提供了新思路。

微生物所项目研究员柴琪瑶、博士研究生陆喆、赵敏副研究员和客座研究生余珊珊为论文共同第一作者，微生物所刘翠华研究员、汪静研究员、王硕研究员及北京胸科医院逄宇研究员为论文的共同通讯作者。研究得到新发突发与重大传染病防控国家科技重大专项等资助。

       图1 Mtb诱导溶酶体胆固醇累积进而损害巨噬细胞与CD4+ T细胞相互作用的机制示意图

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41564-026-02317-3