真菌感染已成为全球重大公共卫生威胁，每年导致数百万人死亡。《人间传染的病原微生物目录（征求意见稿）》（2023年版）显示，真菌类病原微生物种类已从2006年版的59种增至151种，表明真菌感染对人类健康的威胁持续加剧。2022年，世界卫生组织发布侵袭性真菌病重点病原体清单，隐球菌科病原真菌位列其中。
隐球菌科真菌是引起真菌脑膜炎的主要病原体类群，每年造成数十万人死亡，在我国其感染病死率超过30%。该病原体类群的有性生殖模式，包括双性生殖（bisex）和α同性生殖（α unisex），在增强其感染能力、促进毒力进化以及催生耐药变异等方面发挥关键作用。其中，α同性生殖是隐球菌病原体特有生殖策略，通过促进遗传物质和核型多样化，推动了高毒菌株形成，曾在北美引发严重的隐球菌暴发性感染。然而，隐球菌在有性生殖过程中如何在双性生殖和α同性生殖之间进行“选择”的机制尚不清楚。
近日，中国科学院微生物研究所王琳淇团队与佐治亚大学林晓蓉团队合作，在Cell Reports上发表题为“Inhibition of respiration prompts commitment to unisexual reproduction inCryptococcus deneoformans”的研究论文，揭示了真菌脑膜炎主要病原体类群在不同有性生殖模式间进行选择的分子机制。
团队通过大规模T-DNA插入突变筛选，发现了一系列同性生殖能力增强、但双性生殖能力显著减弱的突变体，暗示两种有性生殖模式之间存在相互抑制的关系。基因组测序结果显示，这些突变体的T-DNA插入位点显著富集于呼吸作用相关基因中。后续功能实验表明，抑制呼吸作用能够显著上调关键转录因子Znf2的表达，进而直接抑制B型细胞周期蛋白Cln1，最终导致细胞周期停滞于G2/M期。这种细胞周期停滞状态一方面促进了同性生殖发育，另一方面则抑制了双性生殖过程中的细胞融合过程。该研究不仅揭示了调控不同生殖模式共存与有序转换的关键信号通路，也为理解细胞命运决定在真菌基础繁殖模式调控中的作用提供了新视角。
隐球菌性程序选择机制
中国科学院微生物研究所已毕业博士生姚晓霞和微生物所原副研究员田秀云为论文共同第一作者，佐治亚大学林晓蓉教授和微生物所胡鹏杰副研究员为论文共同通讯作者。研究工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目的资助。
原文链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)01375-0
