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陈义华研究员团队在NPR发表关于含庚糖微生物天然产物药物的综述

作者: 发布时间:2021.03.23 文章来源:

  糖在生命活动中起着举足轻重的作用,不同的糖基可以聚合在一起形成细胞壁等细胞的基本结构,也可以修饰蛋白和不同的小分子化合物,赋予它们不同的特性。糖基化是自然界中普遍存在且十分重要的生命过程。许多重要的生物分子如核酸、多糖、蛋白质、脂质以及次级代谢产物都有糖基化修饰。糖缀合物功能多样,能够参与细胞内信息的储存与转移、维持细胞结构的完整性、介导分子间的识别与信号传导,还与细菌的毒力作用以及化学防卫等相关。在次级代谢中,糖基化往往能够改善微生物天然产物的溶解性、稳定性,增强其生物活性,极大地促进天然产物的成药性。 

  庚糖作为细菌脂多糖LPS的重要组成部分,对革兰氏阴性细菌细胞壁组成、细菌感染和免疫识别至关重要。在细菌天然产物中,至今已经发现100多个含庚糖结构单元的化合物,拥有抗细菌、抗真菌、抗寄生虫、抗肿瘤和抗神经痛等丰富多样的生物活性。结构分析表明庚糖单元不仅可以作为是糖基修饰基团,而且很多天然产物结构中庚糖单元更是核心的骨架结构,这意味着庚糖单元很可能直接决定了天然产物的活性功能。 

  庚糖杀菌素(Septacidin)是革兰氏阳性细菌所产的次级代谢产物,结构中含有L-型吡喃庚糖结构单元,具有抗真菌和抗肿瘤活性,近年来发现还具有诱发细胞免疫原性死亡的活性。这类化合物的衍生物KRN5500已经分别作为抗肿瘤药物和疼痛抑制剂进入临床试验阶段。潮霉素B及其抗性基因是实验室常用的筛选系统。同时,潮霉素B在家禽和家畜饲养中用作抗寄生虫的兽药。在潮霉素B的结构中含有特殊的D-吡喃庚糖结构。陈义华研究组在前期研究中发现了庚糖杀菌素中L-吡喃庚糖合成与革兰氏阴性细菌的初级代谢共享了庚糖合成途径;在潮霉素B生物合成研究中发现了一种全新的ADP-阿卓庚糖。(PNAS 2018115(11), 2818-2823. 

  2020年,研究组证明了庚糖杀菌素中N6-糖基化腺嘌呤结构由特殊的Fe(II)依赖的糖基转移酶SepE催化形成,同时证明SepF是一种新颖的糖苷酶,可水解庚糖杀菌素前体化合物的C-N糖苷键生成中间体SEP-328。有趣的是,糖基转移酶SepE呈现非常罕见的褐色,通过紫外可见光谱和ICP-OES/MS分析发现SepE分子中含有一个二价亚铁离子。点突变分析发现SepE中亚铁离子在AMP结合中起到重要作用。上述研究通过体内敲除、产物结构鉴定和体外酶学实验阐明了庚糖杀菌素生物合成中关键的一步,同时推导了整个合成途径,加深了对L-吡喃庚糖类天然产物生物合成机制的理解。研究成果发表在期刊《Organic Letters》。 

 

  1. 庚糖杀菌素生物合成中SepE SepF催化生成中间体SEP-328(8) 

  
   近期,研究组受天然产物权威综述期刊《Natural Products Reports》邀请撰写的综述《Heptose-containing bacterial natural products: structures, bioactivities, and biosyntheses》在线发表。该综述以庚糖单元的重要生理意义为出发点,分析了细菌来源的天然产物中的庚糖并将它们按结构分为四类:呋喃型庚糖、 高度还原的吡喃型庚糖、 L-型吡喃庚糖和 D-型吡喃庚糖。按照结构分组,全文描述了至今发现的100多种含有庚糖结构的细菌来源天然产物结构特征和相关的生物活性;归纳了它们的生物合成机制的规律和研究进展,重点阐述了庚糖结构单元的生物合成机制。最后,还简述了细菌初级代谢中庚糖单元的结构特征和生物合成研究进展。 

 

  糖基单元改变可以显著影响天然产物的药理性质。至今,已有很多通过生物工程的方法改变天然产物糖基单元的成功案例。而这些案例成功的前提都需要深入理解含糖化合物的生物合成机制。在过去的几十年里,关于含庚糖天然产物的结构、活性和生物合成机制已有很多报道。但是,一直以来并没有相关的综述予以总结。该综述系统的总结了相关研究,为含庚糖天然产物的生物合成和合成生物学研究提供了支撑。 

  2. 重要的含庚糖结构的细菌天然产物 

 

   关于庚糖杀菌素中N6-糖基化腺嘌呤结构形成机制的解析工作,中国科学院微生物研究所陈义华研究组唐伟博士为第一作者,郭正彦副研究员和陈义华研究员为共同通讯作者。关于含有庚糖结构的细菌天然产物的综述工作,郭正彦副研究员为第一作者,陈义华研究员为论文通讯作者。研究工作得到了科技部重点研发计划、国家自然科学基金委杰出青年基金和面上项目、以及中国科学院青年创新促进会项目的资助。 

 

 

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