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中科院微生物所刘宏伟研究员团队在药物化学国际权威刊物J. Med. Chem.发表靶向肠道菌群抗代谢综合征灵芝杂萜研究成果
2018-04-17 | 作者: | 【 】 【打印】【关闭

    代谢综合征是指中心性肥胖或超重、糖尿病或糖代谢异常、高血压、高血脂为主要组分的一组严重影响人类健康的临床症候群。我国目前代谢综合征患者超过 4.5 亿,临床尚缺乏有效的治疗药物。中科院微生物所刘宏伟研究团队通过多年挖掘研究传统菌物药物,成功研制出一个安全性高、药效显著的抗治疗代谢综合征的全新候选新药分子 7d,揭示肠道菌群在药效中的核心作用。证明了基于肠道菌群治疗代谢性疾病新策略的有效性 

    团队前期从传统中药灵芝中发现、验证了灵芝杂萜 Ganomycin I的降糖降脂功效(Eur. J. Med. Chem. 2017, 127, 1035-1046)。在此基础上,以 Ganomycin I 为先导分子,通过全合成获得了 40  Ganomycin I 结构类似物,从中优选到一个稳定性强,活性更显著的候选新药分子 7d7d 对肥胖模型小鼠的体重增长抑制率超过 50%,可以显著改善胰岛素抵抗、脂代谢紊乱及非酒精性脂肪肝症状。机制研究表明,7d 是一个 α- 葡萄糖苷酶及 HMG-CoA 还原酶双功能抑制剂,通过改变肠道多糖分布调整肠道菌群的结构和功能。给药后肠道 Lachnospiraceae 丁酸产生菌丰度提高、Proteobacteria  LPS 产生菌降低,肠壁完整性恢复,全身系统炎症水平显著降低。化合物对无菌肥胖小鼠无效,证明肠道菌群在药效中发挥至关重要作用。 

    以上研究成果以“Structural modification of natural product ganomycin I leading to discovery of a α-glucosidase and HMG-CoA reductase dual inhibitor improving obesity and metabolic dysfunction in vivo为题在线发表在药物化学国际权威期刊《药物化学杂志》(J. Med. Chem. 2018doi: 10.1021/acs.jmedchem.8b00107) 。微生物所博士研究生汪锴、副研究员宝丽为该论文的第一作者。该研究工作得到了中科院微生物所刘双江、王军研究组的支持和帮助,还得到了国家自然科学基金(81673334)、中国科学院重点部署项目 (KFZD-SW-219)、中国科学院青年创新促进会项目 (2014074) 和中国科学院战略生物资源服务网络计划(ZSTH-016)的资助。 

  

候选化合物Sa7降糖、降脂及改善肠道菌群作用 

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